RTS基因报告解读

       RTS的基因报告有问题的都是全外显子的报告，这里以我家的基因报告为例介绍下，我家是在迈基诺做的一家三口全外显子。

       报告一般都会包含几部分：患者信息、高度可疑变异、其它变异。

       图1列出来的就是高度可疑变异，就是根据孩子的临床症状（比如发育迟缓、特殊面容、先天性心脏病等等）去查出来的变异基因。 

图1 高度可疑变异的信息列表

  下面一列一列去介绍下图1里的信息。 

  基因：RTS患者在这一条就是CREBBP或者EP300。如果是CREBBP，对应的疾病就是Rubinstein-Taybi综合征1型，如果是EP300，对应的疾病就是Rubinstein-Taybi综合征2型。这两种的表型是一致的，但RTS2型有报道比RTS1型整体症状会轻一些，尤其是智力方面。

 染色体位置：CREBBP位于16号染色体、EP300位于22号染色体。

 转录本外显子：是指基因发生变异的外显子编号，我家是exon28，也就是第28号外显子。

 核苷酸氨基酸：这里列的是发生变异的具体位置和变异类型，我家是C.4618T>A，也就是说，4618号核苷酸由T（胸腺嘧啶）变成了A（腺嘌呤），从而导致了氨基酸的改变，我家这种蛋白质结构改变形式叫做错义突变。其它变异形式还有无义突变、移码突变、缺失突变等。目前从pubmed上的文献来看，没有找到突变形式和RTS表型以及严重程度的相关性。所以大家不用太在意突变形式。

 纯合/杂合：纯合子（HOM）是指一对等位基因中两个拷贝均发生了变异，杂合子（HET）是指一对等位基因中仅一个拷贝发生了变异，纯合更严重，RTS我目前好像没有看到有是纯合的。

 ACMG致病性分析：ACMG,全称为American College of Medical Genetics and Genomics美国医学遗传学与基因组学学会，制订了孟德尔遗传病变异解读标准和指南，用来判断变异是否致病，下图是我家基因根据ACMG指南判定出来的结果，是致病性变异。

图2 ACMG判别结果

 疾病/表型（遗传方式）：遗传方式都是AD（常染色体显性遗传）。下面重点说一下疾病，图1中 该栏列出了两种疾病，Rubinstein-Taybi综合征和Menke-Hennekam综合征。这里介绍下Menke-Hennekam综合征的来源，在2016年之前（Rubinstein-Taybi综合征是1960年左右确立的），医生们认为CREBBP或EP300基因突变只会导致一种综合征，就是Rubinstein-Taybi综合征（鲁宾斯坦-泰比综合征）。随着基因技术的普及，医生们发现在几名没有表现出鲁宾斯坦-泰比综合征特征的儿童中（主要是没有RTS的面容和大拇指）也发现了CREBBP和EP300的突变，于是荷兰的Hennekam教授开始收集这些孩子的病例，并且使用DNA甲基化技术，验证了这些孩子具有共同的特征，于是在2016年把这类孩子拿出来单独设了一个疾病，叫Menke-Hennekam综合征。CREBBP突变导致的Menke-Hennekam综合征1型，EP300突变导致的是Menke-Hennekam综合征2型。要看孩子是哪种综合征，需要判断两个条件：1、外显子编号是exon30或者exon31；2、核苷酸位置在5128~5614之间。这两个条件都符合的就是Menke-Hennekam综合征，只符合一条或者一条都不符合的都是Rubinstein-Taybi综合征。以我家为例，我家外显子是exon28，不符合第一个条件，所以Rubinstein-Taybi综合征。因为我家没有RTS的面容和大拇指，最开始我怀疑他是Menke-Hennekam综合征，并且协和遗传科的诊断也是这样，但我们突变位置跟文献写的这两个条件不符，我亲自联系了Hennekam教授确认，他给我答复是这两个条件必须满足才行。这两个综合征最大的区别上面也提到了，就是归到Menke-Hennekam综合征这类的孩子没有Rubinstein-Taybi综合征的典型外表（比如没有浓眉、眼睑不向下倾斜、鼻头不低垂、没有鬼脸微笑、没有大拇指、头发很少等等），其它症状是差不多的，比如全面性发育迟缓、自闭行为、喂养困难、智力缺陷等等。Menke-Hennekam综合征确立的时间还很短，研究的不多，我这边有一些Hennekam教授给我的相关资料，需要的家长可以跟我联系。

 变异来源：有两种可能性，自发/新发，或者遗传。自发/新发突变意思是这个基因突变是受精卵自己发生的突变，不是遗传自父母的，这种新发突变很少良性突变，一般都是致病的。RTS这个病，很少是遗传的，基本都是新发突变，因为得这个病的患者有后代的非常少。基因报告显示变异来源是遗传的话，如果遗传自的父母一方表型正常，那么基因报告上的变异是不能判为致病的，也就不能作为诊断依据，但有部分遗传自父母的RTS是通过表型确诊的（就是说，虽然基因报告不能说明问题，但症状很符合，也是可以确诊的）。

   除了图1列出来的表型相关的高度可疑变异，基因报告上一般还会有一大堆其它变异，这些变异一般都是遗传自父母的不致病的变异，不用管它们，（每个人身上都会有几十个不致病的基因突变）。

  报告里还会有对疾病的介绍，如图3，上面列了一大堆症状，这些是文献统计过的Rubinstein-Taybi综合征患者会有，且出现频率不低的症状，但并不是说每个患者都会有以下所有的症状（那大概率是活不下来的），基因突变在每个人身上的表达地方不同，所以这种病的临床异质性也是比较高的。

图3 Rubinstein-Taybi综合征临床表型介绍